Контент, который может быть интересен каждому. Без ограничений по темам, форматам и стилям подачи.
Суть феномена антитело-зависимого усиления инфекции (antibody-dependent enhancement, ADE) состоит в усиление инфекционного процесса в присутствии антител, специфических к возбудителю инфекционной болезни. ADE развивается в две стадии: внешнее ADE (extrinsic ADE, eADE) – вирусспецифическое антитело, образовавшее комплекс с вирусом, посредством взаимодействия его Fc-фрагментас рецептором Fc (FcR) и/или с рецепторами комплемента на поверхности фагоцитирующих клеток, усиливают распространение вируса по фагоцитирующим клеткам; и внутреннее ADE (intrinsic ADE, iADE) – комплексы «вирус-специфическое антитело», взаимодействующие с фагоцитирующей клеткой через Fc-рецепторы и рецепторы комплемента, запускают сигнальные механизмы, блокирующие ее антивирусную защиту и тем самым способствуют внутриклеточному размножению вируса. Феномен ADE развивается при инфекционных процессах, и в ответ на вакцинацию и введение иммуноглобулинов. У ранее вакцинированного человека он может быть связан с: 1) неполноценной иммунизацией; 2) особенностями взаимодействия возбудителя инфекционной болезни с иммунной системой человека. Наиболее вероятно развитие ADE у лиц, ранее вакцинированных в отношении вирусов, возбудителей инфекционных болезней, представителей семейств Orthomyxoviridae, Paramyxoviridae, Rhabdoviridae, Coronaviridae, Retroviridae, Parvoviridae, Filoviridae, Flaviviridae, Togaviridae, Picornaviridae, а также возбудителей туберкулеза. Предложен алгоритм доклинических исследований, имеющих целью обнаружение ADE и установление его природы.
Миронов А.Н., Супотницкий М.В. Лебединская Е. В. Феномен антитело-зависимого усиления инфекции у вакцинированных и переболевших // Биопрепараты. 2013. № 3. С.12–25.
The essence of the antibody-dependent enhancement (ADE) of infection phenomenon is that the infectious process increases in the presence of antibodies, specific to the infectious agents. ADE has two stages of development: external ADE (extrinsic ADE, eADE) – a virus-specific antibody forms an antibody-virus complex, by it's Fc-fragment interaction with Fc-receptor-Fc (FcR) and/or with complement's receptors on the surface of phagocytic cells, it increases viral shedding by phagocytic cells, and inner ADE (intrinsic ADE, iADE) – "virus-specific antibody" complexes which interact with phagocytic cells via Fc-receptors and complement's receptors, triggering signaling mechanisms which block it's antivirus protection and thereby promote the intracellular virus replication. The phenomenon of ADE develops under the condition of infectious processes and as a response to vaccination and immunoglobulin administration. In previously vaccinated person it may be related to: 1) inadequate immunization, 2) features of interaction between the infectious agent and human immune system. The data provided in the article shows that the immunity is not always resistance. Not all the immune reactions to vaccination or an infectious process are defensive. Therefore it is necessary to develop methods of research allowing to detect the possibility of ADE to vaccination or administration of specific immunoglobulins during the pre-clinical studies.
Mironov A.N., Supotnitskiy М.V., Lebedinskaya E.V. The phenomenon of antibody-dependent enhancement of infection in vaccinated and convalescents // Biopreparats (Biopharmaceuticals). 2013. No. 3. P. 12–25.
В последнее десятилетие в научных журналах появилось большое количество публикаций об участии иммунной системы человека в патогенезе инфекционных болезней [30, 31, 56, 68, 77, 79]. Провалом закончились масштабные клинические испытания ВИЧ-вакцины, разрабатываемой фармацевтическим гигантом Merck KGaA в полном соответствии с общепринятыми представлениями о роли Т- и В-систем иммунитета в блокировании инфекционных процессов [60, 63]. Эти и другие данные свидетельствуют о наличии обширных пробелов в знаниях о тонких механизмах функционирования иммунной системы человека, что не может не сказываться на эффективности иммунобиологических лекарственных препаратов (ИЛП) и результативности их экспертизы. Цель работы – обобщить имеющиеся в научной литературе данные по феномену антитело-зависимого усиления инфекции у вакцинированных и переболевших.
Формирование типовых представлений об иммунитете. Теория опсонинов, разработанная А.Е. Райтом и С. Дугласом в 1903 г. [8], примирила враждующие между собой фагоцитарную (И.И. Мечников) и гуморальную (Р. Кох, П. Эрлих) теории иммунитета, и дала толчок к ее дальнейшему развитию на основе представлений о кооперации клеточно-гуморальных иммунологических реакций. В последующие годы были описаны и апробированы иммунологические реакции и тесты с фагоцитирующими клетками и специфическими антителами, уточнялся механизм их взаимодействия с антигенами. В 1948 г. А. Фагреус доказала, что антитела синтезируются плазмоцитами. Иммунологическая роль Т- и В-лимфоцитов установлена в 1960-х гг., когда было показано, что под влиянием антигенов В-клетки превращаются в плазмоциты, а из недифференцированных Т-клеток возникает несколько субпопуляций, синтезирующих специфические к антигену антитела. В 1966 г. открыты цитокины Т-лимфоцитов, обуславливающие кооперацию (взаимодействие) иммункомпетентных клеток. Сформулированная в 1964 г. Н. Йерне и Ф. Бернетом клонально-селекционная теория иммунитета дала ученым понимание того, каким образом специфические антитела могут накапливаться в достаточно высокой концентрации, чтобы эффективно блокировать инфекционный процесс. Подобный же механизм установлен и при формировании клоноспецифических Т-клеток [7].
Сложившаяся в результате этих исследований типовая схема иммунного ответа выглядит следующим образом. Макрофаг поглощает (фагоцитирует) патогенный микроорганизм (бактерия, вирус), инактивирует его и презентируют его Т- и В-лимфоцитам. Ввиду различий рецепторного аппарата В-клетки реагируют с одними детерминантами, Т-клетки – с другими. Получив информацию об антигене от антигенпрезентирующих клеток (макрофаги, несущие на внешней мембране антигены), Т-хэлперы с помощью иммуноцитокинов передают сигнал, усиливающий пролиферацию Т- и В-лимфоцитов определенных клонов[1]. В-лимфоциты дифференцируются до плазмоцитов, а Т-хелперы превращаются в Т-киллеры (Т-эффекторы). Плазмоциты синтезируют специфические антитела, участвующие в иммунном ответе в трех формах: нейтрализации, опсонизации и активации системы комплемента (гуморальный иммунный ответ); Т-киллеры разрушают клетки-мишени при непосредственном контакте (цитотоксический или клеточный иммунный ответ). После первичного контакта с антигеном остаются клоны Т- и В-клеток памяти, сохраняющие информацию о нем много лет. При вторичном попадании этого антигена в организм человека происходит стимуляция клонов, и они начинают быстро размножаться. В-клетки переходят в плазмоциты, продуцирующие антитела нужной специфичности. Т-клетки обеспечивают клеточную форму защиты (субпопуляции цитотоксических Т-клеток и Т-клеток воспаления) и участвуют в формировании гуморального иммунитета – хелперные Т-клетки [1, 2, 7].
В соответствие с этой схемой иммунитет – это невосприимчивость. Все гуморальные и клеточные реакции, развивающиеся в ответ на введение вакцины или развитие инфекционного процесса, имеют защитный характер.
Феномен антителозависимого усиления инфекции (antibody-dependent enhancement, ADE). Феномен ADE впервые описан R. A. Hawkes в 1964 г. [34], обнаружившим повышение продукции различных флавивирусов (японского энцефалита, энцефалита долины Мюррей и др.) в клетках куриного эмбриона, впервые экспонированных к вирусам, находящимся в среде с низким содержанием специфических антител. В последствие он привел доказательства, что увеличение «выхода» вируса в подобных экспериментах вызвано образованием комплекса «вирус–антитело» [35]. Эти данные настолько расходились с общепринятыми представлениями о защитной роли антител в инфекционном процессе, что их посчитали артефактами. Однако в конце 1960-х и начале 1970-х гг. уже другими исследователями обнаружена роль ADE в патогенезе тяжелых форм геморрагической лихорадки, вызванной вирусом Денге (dengue virus, DENV). Было установлено, что наличие антител в сыворотке крови реконвалесцента, оставшихся после легко перенесенных случаев лихорадки Денге, приводит к тяжелому течению болезни, если произошло повторное заражение DENV другого серотипа [30, 31].
Систематически феномен ADE изучается с конца 1980-х гг. [72]. Суть феномена ADE состоит в усиление инфекционного процесса в присутствии антител, специфических к возбудителю инфекционной болезни. ADE развивается в две стадии:
внешнее ADE (extrinsic ADE, eADE) – вирусспецифическое антитело, образовавшее комплекс с вирусом, посредством взаимодействия его Fc-фрагмента[2] с рецептором Fc (FcR)[3] и/или с рецепторами комплемента на поверхности фагоцитирующих клеток, усиливает распространение вируса по фагоцитирующим клеткам;
внутреннее ADE (intrinsic ADE, iADE) – комплексы «вирус–специфическое антитело»[4], взаимодействующие с фагоцитирующей клеткой через Fc-рецепторы и рецепторы комплемента, запускают сигнальные механизмы, блокирующие ее антивирусную защиту и тем самым способствуют внутриклеточному размножению вируса.
В основном феномен ADE проявляется в ответ на образование антител изотипа IgG1 [37]. У людей имеются три типа рецепторов Fc, которые связывают IgG: это сиалогликопротеины FcγRI, FcγRII и FcγRIII (CD16). FcγRI наиболее представлен на моноцитах/макрофагах человека, и он связывает IgG с наибольшей авидностью. Поэтому ему принадлежит «лидерство» среди других рецепторов макрофагов в реализации феномена ADE. ADE, показанный в условиях in vitro, не обязательно воспроизводится в условиях in vivo [45].
Феномен ADE характерен для инфекционных процессов, вызываемых вирусами, имеющими следующие особенности: а) обычно они реплицируются в макрофагах; б) индуцируют продукцию большого количества антител с низкой способностью к нейтрализации гомологичных вирусов; в) способны к персистентной инфекции, характеризующейся продолжительной виремией [73]. Феномен ADE также обнаружен при инфекционных процессах, вызываемых бактериальными патогенами, но изучен фрагментарно. Например, порообразующий токсин золотистого стафилококка – лейкоцидин, усиливает свое токсическое действие, если в крови человека содержатся специфические к нему антитела [85]. Такой же эффект вызывают моноклональные антитела к токсину А патогенных клостридий [36]. Имеются косвенные доказательства причастности феномена ADE к прогрессированию туберкулезной инфекции и Ку-лихорадки. При аэрозольном инфицировании M. tuberculosis мышей 57BL/6, дефицитных по рецептору FcγIIB, патологические изменения у них развиваются через 30 сут, у интактных мышей через 20 сут [49]. В условиях in vitro показано, что антитела к C. burnetii I фазы стимулируют ее размножение в макрофагах более эффективно, чем антитела к этому же микроорганизму II фазы [61, 65].
Возможно, что первое описание ADE оставил Д.К. Заболотный, наблюдавший в 1899 г. в Вэнчане (Монголия) появление пустулезной формы чумы у больного с бубонной чумой на пятые сутки после введения противочумной сыворотки. Он объяснил это явление примерно так, как сегодня объясняют ADE – антитела к возбудителю чумы распространили его по фагоцитирующим клеткам и усилили инфекционный процесс [3]. Можно предположить, что из-за низкого качества противочумной сыворотки, примененной Д.К. Заболотным, и ненадлежащих условий ее хранения во время экспедиции к очагам чумы в Монголии, антитела к возбудителю чумы утратили нейтрализующее действие, но сохранили способность взаимодействовать с FcR.
eADE. Феномен наблюдается в двух вариантах: а) комплемент-опосредованное антителозависимое усиление инфекции (complement-mediated ADE; C-ADE); и б) независящее от комплемента и связанное с Fc-рецептором усиление инфекции (Fc-receptor-mediated ADE; FcR-ADE) [68, 73] (рисунок 1).
В таблице 1 обобщены сведения по вирусным и бактериальным инфекциям, сопровождающимся феноменом еADE.
Таблица 1. Инфекционные болезни, сопровождающиеся феноменом еADE*
Платформа предназначена для свободного распространения информации, собранной из доступных сетевых источников. Мы стремимся дать пользователю выбор и разнообразие, не навязывая тематику и формат.
Дайджесты по темам, вызывающим интерес у широкой аудитории.
Справочная информация по бытовым, культурным, технологическим вопросам.
Подборки контента, отобранного по тематике и релевантности.
Хронологическая лента публикаций без ограничений доступа.
📍 г. Челябинск, ул. Рубежная, д. 5, офис 122
☎ +7 (351) 800-54-91
📧 info@site.ru
🕓 Время приёма: ежедневно с 09:00 до 21:00
Сайт использует контент, размещённый в открытом доступе. Мы не проверяем его происхождение вручную и не редактируем содержимое. Материалы обрабатываются в автоматическом режиме.
Если вы считаете, что ваши права нарушены, пожалуйста, сообщите нам — информация будет проверена и при необходимости удалена.
Ресурс не является СМИ и не осуществляет журналистскую деятельность.